DEPDC5, động kinh di truyền và phẫu thuật động kinh

Có những lĩnh vực tưởng đã đi xa, nhưng sau một thời gian lại gặp lại từ một hướng khác.

Khi bắt đầu nghiên cứu về di truyền động kinh, tôi từng nghĩ công việc này sẽ đưa mình ngày càng xa phẫu thuật động kinh. Nhưng càng đọc, tôi càng nhận ra di truyền học không chỉ giúp gọi tên nguyên nhân gây bệnh. Trong một số trường hợp, kết quả xét nghiệm gen còn giúp chúng ta nhận ra rằng phía sau một bệnh động kinh “di truyền” vẫn có thể là một tổn thương khu trú có khả năng điều trị bằng phẫu thuật.

DEPDC5 là một ví dụ

Khi nói đến động kinh do nguyên nhân di truyền, chúng ta thường nghĩ đến các thể động kinh toàn thể hoặc đa ổ, vì vậy phẫu thuật ít khi được đặt ra. Tuy nhiên, một số bệnh động kinh đơn gen lại biểu hiện chủ yếu bằng động kinh cục bộ và người bệnh vẫn có thể là ứng viên phù hợp cho phẫu thuật.

DEPDC5 là một trong những gen thường gặp nhất trong động kinh cục bộ có tính gia đình. Biến thể gây bệnh của gen này thường liên quan đến động kinh cục bộ gia đình với các ổ khác nhau. Trong cùng một gia đình, một người có thể bị động kinh thùy trán, trong khi người khác lại có động kinh thùy thái dương. Tuy nhiên, ở từng người bệnh, vị trí ổ sinh động kinh thường khá ổn định.

DEPDC5 cùng với NPRL2 và NPRL3 tạo thành phức hợp GATOR1. Phức hợp này có vai trò ức chế con đường mTOR, một con đường liên quan đến sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Khi DEPDC5 mất chức năng, hoạt động mTOR có thể tăng lên và góp phần hình thành loạn sản vỏ não khu trú, đặc biệt là FCD type 2.

Điều này giải thích vì sao một số người mang biến thể DEPDC5 có thể thấy tổn thương loạn sản vỏ não khu trú trên MRI. Nhưng MRI cũng có thể hoàn toàn bình thường. Có thể tổn thương quá nhỏ, nằm ở vị trí khó nhận diện hoặc chưa thể thấy được bằng kỹ thuật hình ảnh thông thường.

Biểu hiện của DEPDC5 rất thay đổi, ngay cả giữa những người trong cùng một gia đình. Một số người kiểm soát được cơn bằng thuốc, trong khi một số khác bị động kinh kháng thuốc. Một số trường hợp có thể kèm khuyết tật trí tuệ hoặc rối loạn phổ tự kỷ. Độ thấm của bệnh không hoàn toàn, vì vậy cha hoặc mẹ mang cùng biến thể gây bệnh vẫn có thể không có triệu chứng.

Chính điểm này làm cho DEPDC5 trở nên đặc biệt thú vị đối với phẫu thuật động kinh.

Phát hiện một biến thể DEPDC5 không có nghĩa là cơ hội phẫu thuật đã khép lại. Ngược lại, kết quả di truyền có thể gợi ý rằng phía sau bệnh cảnh này là một bất thường khu trú thuộc con đường mTOR. Khi đó, chúng ta có thêm lý do để xem lại MRI, tìm kiếm một vùng loạn sản vỏ não kín đáo và tiếp tục đánh giá tiền phẫu nếu các dữ kiện lâm sàng và điện não phù hợp.

Theo tổng hợp được trình bày trong bài phỏng vấn của ILAE năm 2025, hơn 60% người mắc động kinh liên quan GATOR1 bị động kinh kháng thuốc. Trong những trường hợp đã được phẫu thuật và công bố, khoảng 60% có kết quả thuận lợi. Dĩ nhiên, con số này cần được diễn giải thận trọng vì những trường hợp thành công có thể được công bố nhiều hơn những trường hợp không thành công.

Xét nghiệm gen chỉ cung cấp thêm một mảnh ghép. Quyết định phẫu thuật vẫn phải dựa trên sự phù hợp giữa nhiều nguồn thông tin:

* Kiểu cơn và biểu hiện lâm sàng gợi ý một ổ khởi phát.

* Video EEG xác định được vùng sinh cơn.

* MRI, PET, SPECT hoặc MEG cung cấp bằng chứng định khu phù hợp.

* Vùng cần can thiệp có thể được cắt bỏ mà không gây tổn thương đáng kể đến vận động, ngôn ngữ, thị giác hoặc nhận thức.

* Khi cần thiết, điện não đồ nội sọ giúp xác định chính xác hơn vùng khởi phát cơn.

Vai trò của xét nghiệm gen cũng khác nhau tùy từng nhóm bệnh.

Với các gen thuộc phức hợp GATOR1 như DEPDC5, NPRL2 và NPRL3, kết quả di truyền có thể củng cố giả thuyết về một tổn thương khu trú và hỗ trợ tiếp tục đánh giá tiền phẫu.

Với SCN1A, người bệnh có kiểu hình điển hình của hội chứng Dravet thường có cơn đa ổ hoặc toàn thể và kết quả phẫu thuật cắt bỏ nhìn chung không thuận lợi. Tuy nhiên, tên gen đơn độc vẫn chưa đủ để quyết định có nên phẫu thuật hay không. Điều cần xem xét là kiểu hình thực tế của từng người bệnh và các dữ kiện có cùng chỉ về một vùng sinh cơn hay không.

Một số bệnh động kinh đơn gen khác vẫn có thể đáp ứng tốt với phẫu thuật. Chẳng hạn, người mang biến thể SCN1B, có xơ hóa hồi hải mã và bằng chứng rõ ràng về khởi phát cơn từ một vùng thái dương, có thể là ứng viên phù hợp nếu các khảo sát tiền phẫu cùng hướng về một ổ.

Câu chuyện còn phức tạp hơn khi chúng ta nhìn vào các biến thể soma.

Bên cạnh những biến thể dòng mầm có thể phát hiện trong máu, một số tổn thương gây động kinh lại xuất phát từ biến thể chỉ hiện diện trong một nhóm tế bào não. Các biến thể thuộc con đường mTOR thường gặp trong FCD type 2; BRAF V600E có thể gặp trong u hạch thần kinh đệm, còn SLC35A2 liên quan đến MOGHE. Những biến thể giới hạn trong não thường chỉ được phát hiện khi xét nghiệm mô lấy từ phẫu thuật.

Vì vậy, xét nghiệm gen có thể được cân nhắc trong quá trình đánh giá tiền phẫu, nhất là ở người bệnh có chậm phát triển hoặc khuyết tật trí tuệ; động kinh cục bộ kháng thuốc nhưng MRI chưa thấy tổn thương; bất thường đa ổ hoặc ngoài thùy thái dương trên EEG; hoặc có FCD, đa hồi não nhỏ, dị sản chất xám và các tổn thương cấu trúc khác.

Rõ ràng, căn nguyên di truyền và khả năng phẫu thuật không loại trừ lẫn nhau.

Di truyền học giúp chúng ta hiểu thêm cơ chế gây bệnh, tìm kiếm những tổn thương kín đáo và lựa chọn người bệnh phù hợp hơn. Quyết định cuối cùng vẫn dựa trên sự thống nhất giữa lâm sàng, EEG, hình ảnh học và đánh giá của nhóm phẫu thuật động kinh đa chuyên khoa.

Có lẽ tôi chưa từng rời khỏi phẫu thuật động kinh. Tôi chỉ đi một vòng qua di truyền học để quay lại, với thêm một cách nhìn và thêm một con đường để tìm cơ hội điều trị cho người bệnh.

Tài liệu tham khảo

ILAE Epigraph 2025 – Genetic testing for epilepsy surgery⁠