Precision therapy trong DEE: từ kỳ vọng sinh học đến bằng chứng lâm sàng
Có một giai đoạn, tôi tin rất nhiều vào cơ chế.
Những năm đầu làm nghiên cứu, tôi đi từ lâm sàng sang chế độ ăn ketogenic. Khi nhìn thấy những trẻ động kinh nặng giảm cơn rõ rệt chỉ bằng một thay đổi chuyển hóa, tôi học được một bài học quan trọng: khi chạm đúng cơ chế, hiệu quả lâm sàng có thể rất lớn.
Sau đó, tôi bước sang di truyền.
Từ những panel gen đầu tiên, đến giải trình tự thế hệ mới, rồi các hội đồng genome board, tôi dần hiểu sâu hơn vì sao cùng là “DEE” nhưng mỗi đứa trẻ lại khác nhau đến vậy. Khi cơ chế gen được hé lộ, một kỳ vọng mới xuất hiện rất tự nhiên: precision therapy – điều trị nhắm trúng căn nguyên phân tử.
Và rồi, khi chạm thật sự vào precision therapy, tôi bắt đầu… thận trọng hơn.
Một bài tổng quan gần đây trên Epilepsia Open (2025)* đã diễn tả rất đúng cảm giác này: liệu pháp chính xác trong động kinh di truyền đầy hứa hẹn về mặt sinh học, nhưng bằng chứng lâm sàng vẫn còn khiêm tốn.
Khi “nhắm trúng cơ chế” chưa đủ
Về mặt lý thuyết, precision therapy khác với thuốc chống động kinh truyền thống ở chỗ: nó không chỉ nhắm vào cơn, mà nhắm vào nguyên nhân bệnh sinh. Điều đó mở ra hy vọng cải thiện cả những bệnh đồng mắc – phát triển, nhận thức, hành vi – vốn là gánh nặng lớn nhất của DEE.
Nhưng thực tế cho thấy: hiểu cơ chế không tự động dẫn đến kết cục lâm sàng vượt trội.
Everolimus trong xơ cứng củ là ví dụ rõ nhất. Đây là liệu pháp chính xác duy nhất hiện nay có bằng chứng mức độ cao từ thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng. Nó có hiệu quả giảm cơn, nhưng mức độ cải thiện không vượt trội so với nhiều thuốc chống động kinh kinh điển, và không chứng minh được tác dụng thay đổi diễn tiến bệnh lâu dài.
Điều này buộc chúng ta phải chấp nhận một sự thật không dễ chịu: precision ở cấp độ phân tử không đồng nghĩa với precision ở cấp độ lâm sàng.
DEE không chỉ là một gene
Làm di truyền lâu đủ, tôi nhận ra rằng DEE hiếm khi là “một gene – một bệnh”.
Cùng một đột biến, nhưng:
tuổi khởi phát khác
thời gian kiểm soát cơn khác
tổn thương tích lũy khác
nền di truyền đa gen khác
tất cả đều ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị. Vì vậy, không ngạc nhiên khi một liệu pháp có thể hiệu quả rõ rệt ở một bệnh nhân, nhưng thất bại hoàn toàn ở bệnh nhân khác – dù cùng gene.
Ở điểm này, kiểu hình lâm sàng quay trở lại vị trí trung tâm, không hề bị lu mờ bởi thông tin di truyền.
Những precision therapy “thành công” nhất lại rất… khiêm tốn
Có một nghịch lý thú vị: những liệu pháp chính xác được chấp nhận rộng rãi nhất trong thực hành lại không phải là công nghệ cao.
Ketogenic diet trong GLUT1 deficiency.
Pyridoxine trong động kinh phụ thuộc vitamin B6.
Chúng hiệu quả, tái lập, và mối liên hệ nhân – quả rất rõ. Có lẽ vì vậy mà chúng đứng vững qua thời gian, dù không được gắn nhãn “precision therapy” theo nghĩa hiện đại.
ASO, gene therapy – hy vọng mới, trách nhiệm mới
Các liệu pháp dựa trên ASO và gene therapy cho Dravet, Angelman hay Lafora thực sự là một bước tiến lớn. Nhưng đi cùng với đó là rất nhiều câu hỏi:
đường dùng xâm lấn
nguy cơ biến chứng lâu dài
chi phí khổng lồ
và khả năng tiếp cận gần như không có ở nhiều quốc gia
Với tôi, đây không chỉ là câu chuyện khoa học, mà còn là câu chuyện đạo đức và công bằng y tế.
Một cách nhìn chín hơn về precision therapy
Sau khi đi một vòng từ keto → gene → precision therapy, tôi nghĩ rằng precision medicine trong DEE cần được nhìn như:
một công cụ mạnh, nhưng không phải một lời hứa chắc chắn.
Câu hỏi quan trọng nhất không phải là:
“Có liệu pháp nhắm trúng gene hay không?”
mà là:
“Liệu pháp này có thực sự phù hợp với đứa trẻ này, ở thời điểm này, với mục tiêu lâm sàng nào?”
Có lẽ vì đã đi qua nhiều giai đoạn – từ lâm sàng, chế độ ăn ketogenic, đến di truyền và nay là precision therapy – tôi ngày càng tin rằng điều quan trọng nhất không phải là chạy theo một liệu pháp mới, mà là hiểu thật rõ đứa trẻ mình đang điều trị.
(*) Wang S, Perucca E, Berkovic SF, Perucca P. Precision therapies for genetic epilepsies in 2025: Promises and pitfalls. Epilepsia Open. 2025 May 24. doi: 10.1002/epi4.70065. Epub ahead of print. PMID: 40411479.
