BỘ GENE CỦA BỆNH VÀ BỘ GENE CỦA ĐIỀU TRỊ

Tôi đang ngồi viết bài báo về kiểu gen trong các bệnh não động kinh và phát triển khởi phát sớm.

Trong nghiên cứu tôi đang thực hiện, xét nghiệm di truyền dẫn đến thay đổi điều trị ở 21 trong số 25 trẻ có chẩn đoán di truyền. Kết quả này cho thấy xét nghiệm gene có thể tác động trực tiếp đến quyết định lâm sàng.

Tuy nhiên, thay đổi điều trị dựa trên gene không đồng nghĩa với việc gene ấy chắc chắn dự đoán được đáp ứng điều trị.

Bộ gene giúp giải thích căn bệnh có thể khác với bộ gene quyết định cách cơ thể phản ứng với thuốc.

Một nghiên cứu gần đây trên gần 28.000 người sử dụng semaglutide hoặc tirzepatide đã minh họa rất rõ điều này. Một biến thể thường gặp trong GLP1R liên quan đến mức giảm cân nhiều hơn; các biến thể trong GLP1R và GIPR liên quan đến buồn nôn và nôn. Nhưng biến thể dự đoán khả năng giảm cân ấy lại không phải là biến thể chủ yếu làm tăng nguy cơ béo phì (*).

Nói cách khác, gene giúp giải thích vì sao một người mắc bệnh chưa chắc cũng là gene giúp giải thích vì sao người ấy đáp ứng với thuốc.

Điều này dẫn đến một khái niệm thú vị: “hidden genome” — bộ gene ẩn của điều trị.

Trong mỗi người có những biến thể di truyền gần như im lặng trong điều kiện sinh lý thông thường. Khi một thuốc tác động mạnh lên một con đường sinh học, ảnh hưởng của những biến thể ấy mới lộ ra. Khi đó, thuốc không chỉ là phương tiện điều trị mà còn giống như một phép thử chức năng, làm hiện ra một tầng sinh học vốn đang ẩn.

Trong động kinh, dược lý di truyền còn khó hơn nhiều.

Những bằng chứng chắc chắn nhất hiện nay chủ yếu giúp dự đoán độc tính: chẳng hạn, HLA-B15:02 liên quan đến phản ứng da nặng với carbamazepine và phenytoin; các biến thể CYP2C9 ảnh hưởng đến chuyển hóa và nguy cơ ngộ độc phenytoin.

Đây là những cơ chế tương đối trực tiếp: HLA liên quan đến phản ứng miễn dịch, còn enzyme chuyển hóa quyết định nồng độ thuốc.

Đáp ứng với thuốc chống động kinh lại là một bài toán phức tạp hơn. Nó phụ thuộc vào mạng lưới thần kinh, cân bằng kích thích–ức chế, cơ chế bù trừ, tuổi và giai đoạn phát triển, thời điểm bắt đầu điều trị, nguyên nhân gây bệnh và cơ chế tác dụng của thuốc. Vì vậy, rất khó để một biến thể đơn lẻ có thể dự đoán chắc chắn rằng một người sẽ đáp ứng với một thuốc cụ thể.

Dĩ nhiên vẫn có ngoại lệ.

Ở một số bệnh lý kênh natri, gene gây bệnh và đích tác dụng của thuốc nằm trên cùng một con đường. Một số biến thể tăng chức năng của SCN2A hoặc SCN8A có thể đáp ứng với thuốc chẹn kênh natri; ngược lại, các thuốc này có thể làm nặng thêm cơn ở hội chứng Dravet do mất chức năng SCN1A.

Nhưng có lẽ đã đến lúc chúng ta không còn hiểu y học chính xác theo một đường thẳng đơn giản:

"Biết gene gây bệnh → hiểu cơ chế → chọn được thuốc."

Chẩn đoán di truyền giúp giải thích căn bệnh và có thể định hướng quyết định điều trị. Nhưng để dự đoán người bệnh thực sự đáp ứng ra sao, chúng ta còn phải hiểu cả “bộ gene của điều trị”, cùng với tuổi phát triển, thời điểm can thiệp và toàn bộ bối cảnh sinh học của mỗi người.

Có lẽ, sau khi kết thúc đề tài về gene trong động kinh, câu hỏi tiếp theo sẽ không chỉ là: “Gene nào gây bệnh?”

Mà còn là:

“Vì sao cùng một căn nguyên di truyền, cùng một loại thuốc, nhưng mỗi người lại đáp ứng khác nhau?”

Một ý tưởng để dành cho việc theo dõi đáp ứng điều trị lâu dài. Có thể là một dự án sau này.

Bởi vì cuộc sống luôn đặt ra những câu hỏi, để chúng ta tiếp tục đi tìm câu trả lời.

Tài liệu tham khảo (*)

Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026).