CÓ PHẢI NẾU GEN BỆNH NẰM TRÊN NHIỄM SẮC THỂ X THÌ NAM SẼ LUÔN BỊ BỆNH NHIỀU HƠN NỮ HAY KHÔNG? BÀI HỌC TỪ PCDH19

Chúng ta thường mặc định:

Bệnh liên quan nhiễm sắc thể X sẽ ảnh hưởng nhiều ở nam hơn nữ.

Lý do đơn giản:

Nam có bộ gen XY. Chỉ cần một biến thể gây bệnh là đủ để biểu hiện.

Nữ có XX. Cần cả hai bản sao bị ảnh hưởng.

Đó là quy luật cơ bản.

Nhưng trong di truyền học thần kinh, mọi thứ không phải lúc nào cũng đi theo quy luật đó.

PCDH19 là một ví dụ.

PCDH19: không chỉ là mất chức năng

Đây không phải là một bệnh liên kết X điển hình.

Phần lớn bệnh liên kết X ảnh hưởng nặng ở nam.

PCDH19 thì ngược lại. Nữ bị bệnh. Nam thường không.

Sự đảo ngược này buộc chúng ta phải xem lại cơ chế.

Những gì chúng ta thấy trên lâm sàng

Động kinh liên quan PCDH19 khởi phát sớm.

Cơn xuất hiện từ giai đoạn nhũ nhi, thường dưới dạng cụm cơn ngắn, lặp lại.

Thường khởi phát hoặc nặng lên khi sốt.

Có thể rất nặng, đôi khi cần hồi sức tích cực.

Theo thời gian, tần suất cơn có thể giảm.

Nhưng phát triển không phải lúc nào cũng theo kịp.

Nhiều trẻ có chậm phát triển trí tuệ hoặc tự kỷ.

Một số thì không.

Không có một kiểu hình duy nhất. Chỉ có một phổ.

Những gì di truyền học cho thấy

Phần lớn biến thể là de novo.

Tập trung ở exon 1.

Gây mất chức năng.

Nhưng — mất chức năng đơn thuần không giải thích được bệnh.

Nam hemizygous, những người hoàn toàn thiếu protein PCDH19, lại thường không có triệu chứng.

Đây là nghịch lý.

Một cơ chế khác

Giả thuyết hiện tại không phải là thiếu hụt, mà là can nhiễu tế bào.

Ở nữ, do bất hoạt X ngẫu nhiên, tồn tại hai quần thể neuron:

* nhóm có PCDH19

* nhóm không có PCDH19

Hai nhóm này không tích hợp bình thường.

Vấn đề không nằm ở thiếu.

Mà nằm ở sự cùng tồn tại.

Khái niệm này — cellular interference — thay đổi cách chúng ta nhìn bệnh.

Vì sao điều này quan trọng

Nếu cơ chế là can nhiễu, không phải thiếu hụt:

* Bổ sung gen có thể không đủ

* Điều chỉnh sự cân bằng giữa hai quần thể tế bào có thể quan trọng hơn

Đây không chỉ là khác biệt về từ ngữ.

Đây là định hướng điều trị.

Những điều còn chưa rõ

Mô hình này hợp lý.

Nhưng chưa hoàn chỉnh.

* Chưa có mô hình động vật tái hiện đầy đủ kiểu hình

* Vai trò của neurosteroid được gợi ý, nhưng chưa được chứng minh lâm sàng

* Cơ chế miễn dịch được đề xuất, nhưng bằng chứng còn hạn chế

Chúng ta vẫn đang quan sát các mẫu hình, chưa phải cơ chế chắc chắn.

Tóm lại,

PCDH19 nằm ở giao điểm của:

* di truyền học

* phát triển thần kinh

* và rối loạn mạng lưới neuron

Đây không chỉ là bệnh của một gen.

Mà là bệnh của sự tương tác giữa các tế bào.

Và cơ chế gây bệnh của PCDH19 sẽ định hình cách khoa học tiến lên.

Tài liệu tham khảo

Compagnucci C, Petrini S, Higuraschi N, Trivisano M, Specchio N, Hirose S, Bertini E, Terracciano A. Characterizing PCDH19 in human induced pluripotent stem cells (iPSCs) and iPSC-derived developing neurons: emerging role of a protein involved in controlling polarity during neurogenesis. Oncotarget. 2015 Sep 29;6(29):26804-13. doi: 10.18632/oncotarget.5757. PMID: 26450854; PMCID: PMC4694954.

Cooper SR, Emond MR, Duy PQ, Liebau BG, Wolman MA, Jontes JD. Protocadherins control the modular assembly of neuronal columns in the zebrafish optic tectum. J Cell Biol. 2015 Nov 23;211(4):807-14. doi: 10.1083/jcb.201507108. PMID: 26598617; PMCID: PMC4657173.