Hai mươi năm cho một khám phá: từ nhận biết kiểu hình đến chuẩn bị cho thử nghiệm lâm sàng

Mất đoạn 15q13.3 là một ví dụ điển hình cho cách hiểu của di truyền học thay đổi trong hai thập kỷ qua.

2008. Sharp và cộng sự mô tả hội chứng vi mất đoạn tái diễn này ở trẻ chậm phát triển trí tuệ, 7/9 ca có động kinh và/hoặc EEG bất thường. Cùng năm, Stefansson và cộng sự tìm thấy chính mất đoạn này liên quan tâm thần phân liệt.

2009. Helbig và cộng sự phát hiện mất đoạn ở 12/1.223 người động kinh toàn thể vô căn, không thấy ở 3.699 chứng. Đa số không có thiểu năng trí tuệ, tự kỷ hay tâm thần phân liệt. Dibbens và cộng sự ghi nhận có người mang mất đoạn nhưng không biểu hiện bệnh.

Vì sao điều này quan trọng. Theo tư duy Mendel cổ điển, một kiểu gen tương ứng một kiểu hình. Với 15q13.3, cùng một mất đoạn có thể đi cùng thiểu năng trí tuệ, tâm thần phân liệt, động kinh đơn thuần, hoặc không triệu chứng. Hiện nay biến thiên biểu hiện và độ thấm không hoàn toàn được xem là đặc điểm thường gặp của các rối loạn thần kinh di truyền. Hiểu điều này là nền tảng để thiết kế thử nghiệm lâm sàng trong y học chính xác.

2011 đến 2023. Các nghiên cứu sau đó làm rõ kiểu hình:

Ở trẻ em, động kinh vắng ý thức kèm thiểu năng trí tuệ là một kiểu hình hay gặp (Muhle 2011).

Mất đoạn 15q13.3 làm tăng nguy cơ động kinh toàn thể di truyền gấp 34 lần, là CNV nguy cơ mạnh nhất cho nhóm này (Niestroj 2020).

Trong 24 người mang mất đoạn có dữ liệu kiểu hình chi tiết, 16 người có cơn vắng ý thức toàn thể (Montanucci 2023).

Giai đoạn tiếp theo là nghiên cứu lịch sử tự nhiên và chuẩn bị thử nghiệm lâm sàng.

Với 15q13.3, kiểu gen chỉ cho biết nguy cơ chứ không quyết định kiểu hình. Vì vậy thiết kế thử nghiệm lâm sàng cần dựa trên dữ liệu lịch sử tự nhiên và phenomics từ các đoàn hệ lớn, để chọn tiêu chí đánh giá và nhóm bệnh nhân phù hợp trước khi can thiệp.

Khoa học là một hành trình dài. Các gia đình cần rất kiên nhẫn để cùng chúng tôi đi trên hành trình đó.

Tài liệu: Sharp 2008 (Nat Genet); Stefansson 2008 (Nature); Helbig 2009 (Nat Genet); Dibbens 2009 (Hum Mol Genet); Muhle 2011 (Epilepsia); Niestroj 2020 (Brain); Montanucci 2023 (Nat Commun).