SCN1A TĂNG CHỨC NĂNG, CÁC GEN PARALOG VÀ BIẾN THỂ PHILADELPHIA
Gen liên quan đến kênh ion. Các gen liên quan đến kênh ion là nhóm gen phổ biến nhất trong các gen liên quan đến bệnh não động kinh và phát triển. Trong bài viết này, tôi muốn nhìn vào mối liên hệ giữa chúng. Việc xem xét cả nhóm kênh natri liên quan đến động kinh cung cấp nhiều thông tin hơn là chỉ nhìn vào một gen riêng lẻ — ngay cả khi gen đó là SCN1A, gen có mối liên hệ với động kinh được xác lập rõ ràng nhất.
Một biến thể SCN1A xuất hiện lặp lại ở nhiều bệnh nhân hóa ra thuộc về một phổ bệnh tăng chức năng đang dần được nhận diện, nhưng trước đây chưa được chú ý đúng mức. Bài viết này sẽ nói về kiểu hình khác thường của các biến thể SCN1A tăng chức năng, đồng thời giới thiệu khái niệm gen paralog và giải thích tiêu chuẩn diễn giải biến thể của ACMG.
Paralog là những gen có chung nguồn gốc tiến hóa, hình thành qua quá trình nhân đôi gen.
Lập luận từ các gen paralog. Các gen kênh natri từ SCN1A đến SCN11A là những gen paralog: chúng có nguồn gốc từ cùng một trình tự ban đầu, vì vậy vẫn giữ mức độ tương đồng trình tự rất cao.
Trong nhóm này, SCN1A, SCN2A, SCN3A và SCN8A được biểu hiện trong não và có liên quan đến động kinh. Bốn gen này có mức độ tương đồng đặc biệt cao, tạo thành một nhóm nổi bật trong đại gia đình gen kênh natri.
Biến thể Philadelphia. Các biến thể mất chức năng của SCN1A gây hội chứng Dravet. Đây là mối liên hệ gen–bệnh được xác lập rõ ràng nhất trong lĩnh vực động kinh.
Tuy nhiên, có bốn bệnh nhân cùng mang biến thể sai nghĩa de novo của SCN1A, p.R1636Q, nhưng bệnh cảnh lại rất khác hội chứng Dravet.
Cả bốn bệnh nhân đều khởi phát cơn động kinh trong hai tháng đầu đời — sớm hơn rất nhiều so với thời điểm khởi phát dự kiến của hội chứng Dravet, xét đến sự thay đổi biểu hiện phiên mã của SCN1A theo quá trình phát triển.
Đây là một biến thể SCN1A, nhưng biểu hiện của các bệnh nhân lại hoàn toàn khác với dạng động kinh liên quan đến SCN1A thường gặp nhất.
Điều gì khiến biến thể này khác biệt?
Những bệnh nhân mang biến thể Philadelphia nằm trong nhóm 5% có tuổi khởi phát sớm nhất. Ngoài ra, cả bốn người đều có đặc điểm cơn động kinh khác với những bệnh nhân đã được xác định mắc hội chứng Dravet.
Điều thú vị hơn là những thay thế axit amin giống hệt p.R1636Q tại các vị trí tương ứng trong SCN2A — p.R1626Q, SCN3A — p.R1621Q và SCN8A — p.R1617Q trước đó đã được báo cáo gây ra các bệnh liên quan đến tăng chức năng của những kênh tương ứng.
Các nghiên cứu điện sinh lý trên SCN3A và SCN8A cũng đã chứng minh tác động tăng chức năng ở cấp độ kênh ion.
Biến thể SCN1A p.R1636Q là một biến thể tăng chức năng — cơ chế ngược lại với cơ chế có thể gây hội chứng Dravet.
Thông thường, các biến thể mất chức năng gây hội chứng Dravet làm giảm mạnh dòng điện tối đa đi qua kênh.
Với các biến thể tăng chức năng, người ta nhận thấy dòng điện tối đa không khác so với các kênh SCN1A hoạt động bình thường. Thay vào đó, các kênh có xu hướng bất hoạt muộn hơn và chậm hơn. Điều này có nghĩa là sau khi được hoạt hóa, nhiều kênh tiếp tục ở trạng thái mở trong thời gian dài hơn.
Đó là một trong nhiều đặc điểm đa dạng có thể tạo nên tình trạng tăng chức năng của kênh natri. Tổng hợp các kết quả này xác nhận rằng SCN1A p.R1636Q là một biến thể tăng chức năng.
Thuốc chẹn kênh natri. Thông thường, khi nhận được kết quả xét nghiệm di truyền xác định một biến thể SCN1A có ý nghĩa chẩn đoán, một trong những điều đầu tiên chúng ta nghĩ đến là lựa chọn thuốc chống cơn động kinh phù hợp.
Cộng đồng chuyên ngành động kinh đã nỗ lực phổ biến kiến thức rằng thuốc chẹn kênh natri chống chỉ định ở người mắc hội chứng Dravet.
Tuy nhiên, với những người mang biến thể SCN1A tăng chức năng, thuốc chẹn kênh natri có thể lại là lựa chọn điều trị ưu tiên.
Đánh giá và phân loại biến thể. Câu chuyện về biến thể Philadelphia là một ví dụ cho thấy giá trị của việc đối chiếu kiểu hình lâm sàng và dữ liệu di truyền.
Đối với những kênh natri liên quan đến động kinh, ý tưởng sử dụng sự tương đồng giữa các gen đang dần được đưa vào diễn giải biến thể trong thực hành lâm sàng.
Việc diễn giải biến thể lâm sàng dựa trên các quy tắc ACMG. Những quy tắc này xác định loại bằng chứng nào có giá trị và cần bao nhiêu bằng chứng để có thể kết luận một cách tin cậy rằng một biến thể là gây bệnh hay lành tính.
Trong các tiêu chí cụ thể của ACMG, nếu cùng một thay thế axit amin đã được xác định là gây bệnh ở hơn một kênh natri khác, thông tin này có thể cung cấp nhiều bằng chứng về khả năng gây bệnh của biến thể đang xét hơn cả việc xác nhận biến thể mới đó xuất hiện de novo.
Điều cần nhớ. Biến thể Philadelphia, p.R1636Q, là biến thể SCN1A tăng chức năng được báo cáo thường gặp nhất, với những đặc điểm kiểu hình và chức năng riêng biệt.
Những hiểu biết đang hình thành về các biến thể SCN1A tăng chức năng có thể khiến bác sĩ cần cân nhắc lại việc sử dụng thuốc chẹn kênh natri khi kiểu hình của người bệnh không phù hợp với hội chứng Dravet.
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tên của từng gen kênh natri riêng lẻ có thể không mang tính quyết định nhiều như chúng ta vẫn nghĩ.
Tất nhiên, mỗi gen có phổ kiểu hình riêng. Tuy vậy, sự tương đồng giữa các kênh mạnh đến mức một biến thể gây bệnh trong gen này có thể cung cấp cho chúng ta nhiều thông tin tương đương với một biến thể gây bệnh trong gen khác.
Tài liệu tham khảo
Clatot J, Parthasarathy S, Cohen S, McKee JL, Massey S, Somarowthu A, Goldberg EM, Helbig I. SCN1A gain-of-function mutation causing an early onset epileptic encephalopathy. Epilepsia. 2023 May;64(5):1318-1330. doi: 10.1111/epi.17444. Epub 2022 Nov 14. PMID: 36287100; PMCID: PMC10130239.
