KCNC2
Đã lâu rồi mình chưa viết về những gen mới được phát hiện trong bệnh động kinh.
Nhưng thật ra, trong di truyền động kinh, phần “chưa biết” vẫn còn rất lớn. Hiện nay, chúng ta nghĩ rằng vẫn còn hàng trăm nguyên nhân di truyền gây động kinh ở người chưa được mô tả đầy đủ. Mỗi gen mới được phát hiện giống như một mảnh ghép nhỏ được đặt thêm vào bản đồ rất rộng của bệnh động kinh.
Một trong những mảnh ghép mới đó là KCNC2.
KCNC2 mã hóa cho một kênh kali phụ thuộc điện thế, khi kênh này hoạt động bất thường, tế bào thần kinh có thể trở nên dễ phóng điện hơn, và từ đó gây ra động kinh.
Điều thú vị là: KCNC2 không tạo ra một kiểu hình “quen thuộc” như nhiều gen động kinh khác.
Phổ bệnh của nó có vẻ khá lạ, với xu hướng nghiêng nhiều về các dạng động kinh toàn thể khởi phát sớm.
Để dễ hình dung, trong cơ thể người có rất nhiều gen kênh kali. Khác với kênh natri hay canxi, nhóm kênh kali rất đông đảo, với gần 80 gen khác nhau. Một số gen trong nhóm này đã rất quen thuộc với bác sĩ thần kinh nhi, như KCNQ2, KCNT1...
KCNQ2 thường liên quan đến các hội chứng động kinh tự giới hạn khởi phát ở sơ sinh/ nhũ nhi, bệnh não động kinh và phát triển khởi phát sớm ở nhũ nhi (Early Infantile Developmental and Epileptic Encephalopathy) hoặc hội chứng co thắt gấp nhũ nhi (Infantile Epileptic Spasms Syndrome) hay còn gọi là hội chứng West.
KCNT1 có thể gây những thể động kinh rất nặng, điển hình động kinh cục bộ di chuyển ở trẻ nhũ nhi (Epilepsy of Infancy with Migrating Focal Seizures)
Một gen “họ hàng gần” với KCNC2 là "KCNC1". Gen này từng được biết đến trong nhóm động kinh giật cơ tiến triển. Sau đó, phổ bệnh của KCNC1 được mở rộng hơn. Nhưng nhìn chung, khi nhắc đến KCNC1, người ta vẫn nghĩ nhiều đến nhóm động kinh giật cơ tiến triển.
Còn KCNC2 thì khác.
Trong nghiên cứu gần đây của Schwarz và cộng sự, các tác giả mô tả 18 người mang biến thể KCNC2, trong đó có 10 người mang biến thể mới phát sinh(de-novo), tức là biến thể không có ở bố mẹ.
Khi nhìn vào phổ kiểu hình, có vài điểm rất đáng chú ý.
Một số trẻ có động kinh vắng ý thức khởi phát rất sớm (Early Onset Absence Epilepsy). Đây là một thể động kinh toàn thể hiếm, trong đó các cơn vắng ý thức và bất thường điện não kiểu toàn thể xuất hiện trước 4 tuổi. Việc tìm thấy kiểu hình hiếm này ở nhiều hơn một bệnh nhân KCNC2 là một tín hiệu quan trọng. Nó gợi ý rằng KCNC2 có thể có một “chữ ký lâm sàng” riêng, khác với nhiều gen động kinh khác.
Một trẻ khác có động kinh giật cơ mất trương lực, hay còn gọi là hội chứng Doose. Đây cũng là một thể động kinh mà nguyên nhân di truyền cụ thể không phải lúc nào cũng tìm được. Việc KCNC2 xuất hiện trong nhóm này giúp mở rộng thêm danh sách những gen có thể liên quan.
Một số trẻ có sóng nhọn liên tục trong giấc ngủ chậm (Electrical Status Epilepticus in Sleep), một bất thường điện não thường gặp trong các bệnh não động kinh phát triển, nhưng trên thực tế nhiều trường hợp vẫn không tìm được nguyên nhân di truyền rõ ràng.
Ngoài ra, một số biến thể KCNC2 được tìm thấy ở những người có động kinh toàn thể di truyền.
Nói cách khác, phổ kiểu hình của KCNC2 khá bất thường. Nó không chỉ tạo ra bệnh não động kinh phát triển theo nghĩa cổ điển, mà còn có vẻ nghiêng nhiều về các hội chứng động kinh toàn thể: động kinh vắng ý thức khởi phát sớm, động kinh giật cơ mất trương lực, và các dạng động kinh toàn thể di truyền.
Điều này làm KCNC2 gợi nhớ đến một số gen khác như GABRG2, GABRA1, SLC6A1 hoặc SLC2A1/GLUT1, hơn là các gen bệnh não động kinh phát triển nặng theo kiểu quen thuộc.
Vậy KCNC2 dạy chúng ta điều gì?
Thứ nhất, không phải gen động kinh nào cũng đi theo “mẫu hình” mà chúng ta đã quen. Có những gen không chỉ gây một bệnh cảnh duy nhất, mà tạo ra cả một phổ biểu hiện rộng.
Thứ hai, những thể động kinh tưởng như “toàn thể” hoặc “vô căn” vẫn có thể có nền tảng di truyền cụ thể. Điều này đặc biệt quan trọng ở trẻ khởi phát sớm, có bất thường phát triển, hoặc có điện não không điển hình.
Thứ ba, hiểu gen không chỉ để “gọi tên chẩn đoán”. Hiểu gen là để hiểu cơ chế bệnh: kênh nào bị ảnh hưởng, tế bào thần kinh nào bị rối loạn, mạng lưới nào trở nên dễ sinh cơn.
Với KCNC2, câu chuyện có thể liên quan đến vai trò của kênh kali này trong các tế bào thần kinh trung gian phóng điện nhanh. Đây là nhóm tế bào rất quan trọng trong việc điều hòa hoạt động của mạng lưới thần kinh. Khi hệ thống điều hòa này bị lệch, não có thể dễ rơi vào những cơn phóng điện lan tỏa hơn.
KCNC2 vì vậy là một gen động kinh mới đáng chú ý:
một bệnh lý kênh kali mới,
một phổ kiểu hình không điển hình,
và một lời nhắc rằng bản đồ di truyền của động kinh vẫn còn rất nhiều vùng chưa được khám phá.
Trong y học chính xác, mỗi gen mới không chỉ là một cái tên mới trong báo cáo xét nghiệm.
Nó là một cách mới để hiểu bệnh nhân.
Và có thể, trong tương lai, là một con đường mới để điều trị tốt hơn.
tài liệu tham khảo
Schwarz N, Seiffert S, Pendziwiat M, Rademacher AV, Brünger T, Hedrich UBS, Augustijn PB, Baier H, Bayat A, Bisulli F, Buono RJ, Bruria BZ, Doyle MG, Guerrini R, Heimer G, Iacomino M, Kearney H, Klein KM, Kousiappa I, Kunz WS, Lerche H, Licchetta L, Lohmann E, Minardi R, McDonald M, Montgomery S, Mulahasanovic L, Oegema R, Ortal B, Papacostas SS, Ragona F, Granata T, Reif PS, Rosenow F, Rothschild A, Scudieri P, Striano P, Tinuper P, Tanteles GA, Vetro A, Zahnert F, Goldberg EM, Zara F, Lal D, May P, Muhle H, Helbig I, Weber Y. Spectrum of Phenotypic, Genetic, and Functional Characteristics in Patients With Epilepsy With KCNC2 Pathogenic Variants. Neurology. 2022 May 17;98(20):e2046-e2059. doi: 10.1212/WNL.0000000000200660. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35314505; PMCID: PMC9162046.
