Kết quả di truyền có thay đổi không?
Trong lâm sàng, chúng ta đã quá quen với việc một số xét nghiệm thay đổi theo thời gian.
Men gan có thể tăng rồi giảm.
CRP có thể dương tính rồi trở về bình thường.
Công thức máu hôm nay và tuần sau có thể khác nhau.
Nhưng với xét nghiệm di truyền, đa số chúng ta ngầm mang một giả định khác:
Bộ gen người là hằng định → kết quả xét nghiệm di truyền cũng hằng định.
Giả định này chỉ đúng một nửa.
Các base nucleotide cấu thành bộ gen thực sự không thay đổi theo thời gian (bỏ qua các sự kiện soma đặc biệt). Trình tự DNA của bệnh nhân hôm nay và 10 năm sau về mặt kỹ thuật là như nhau.
Nhưng điều chúng ta gọi là “kết quả xét nghiệm di truyền” lại không chỉ là chuỗi A, T, G, C.
Nó là một diễn giải lâm sàng dựa trên tri thức tại thời điểm đọc kết quả.
Và phần này thì thay đổi liên tục.
Một biến thể có thể không đổi, nhưng ý nghĩa của biến thể có thể đổi.
Một gen có thể không đổi, nhưng tính hợp lệ gen–bệnh (gene–disease validity) có thể đổi.
Một báo cáo có thể không đổi, nhưng kết luận lâm sàng có thể đổi.
Câu chuyện của USP25 là một ví dụ điển hình.
Ban đầu, các biến thể trong USP25 được đề xuất có liên quan đến động kinh toàn thể di truyền (GGE). Điều này hoàn toàn hợp lý ở giai đoạn dữ liệu còn hạn chế: có tín hiệu, có giả thuyết sinh học, có bài báo.
Nhưng khi dữ liệu quần thể lớn hơn, khi các thiết kế association nghiêm ngặt hơn, khi cộng đồng bắt đầu soi lại toàn bộ bằng chứng:
Liên hệ này không còn giữ được trọng lượng như ban đầu.
ClinGen GCEP cuối cùng xếp mối liên hệ USP25 – động kinh vào nhóm Disputed.
Không phải vì DNA của bệnh nhân thay đổi.
Không phải vì máy giải trình tự sai.
Mà vì hệ quy chiếu bằng chứng đã thay đổi.
Đây là điểm dễ gây nhầm lẫn trong thực hành:
Xét nghiệm di truyền không phải là một “xét nghiệm tĩnh”.
Nó là một “ảnh chụp diễn giải” của tri thức tại thời điểm báo cáo.
Tri thức thay đổi → diễn giải thay đổi.
Hệ quả lâm sàng rất rõ:
• Một VUS hôm nay có thể trở thành Likely Pathogenic sau vài năm
• Một biến thể từng được xem là liên quan bệnh có thể bị hạ cấp
• Một gen từng được đưa vào panel có thể bị loại bỏ
• Một chẩn đoán di truyền có thể cần tái đánh giá
Điều này không làm di truyền học kém tin cậy.
Ngược lại, nó phản ánh một đặc điểm rất “khoa học” của lĩnh vực:
ý nghĩa sinh học và lâm sàng luôn phụ thuộc vào bằng chứng tích lũy.
Trong kỷ nguyên panel gen và exome ngày càng phổ biến, có lẽ chúng ta cần chuyển từ tư duy:
“Kết quả di truyền là kết luận cuối cùng”
sang
“Kết quả di truyền là một thực thể có vòng đời – có thể cần được tái diễn giải.”
Tài liệu tham khảo
Fan CX, Liu XR, Mei DQ, Li BM, Li WB, Xie HC, Wang J, Shen NX, Ye ZL, You QL, Li LY, Qu XC, Chen LZ, Liang JJ, Zhang MR, He N, Li J, Gao JY, Deng WY, Liu WZ, Wang WT, Liao WP, Chen Q, Shi YW. Heterozygous variants in USP25 cause genetic generalized epilepsy. Brain. 2024 Oct 3;147(10):3442-3457. doi: 10.1093/brain/awae191. Erratum in: Brain. 2025 Oct 3;148(10):e95. doi: 10.1093/brain/awaf287. PMID: 38875478.
