TADA – PHÂN TÍCH PHỐI HỢP CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ DE NOVO VÀ DI TRUYỀN TRONG TỰ KỶ
Không chỉ có biến thể de novo
Một trong những cách đáng tin cậy để phân tích dữ liệu giải trình tự exome là tìm các biến thể de novo — tức là biến thể mới xuất hiện ở trẻ, không có ở cha mẹ.
Tuy nhiên, ngoài 1–2 biến thể de novo ở mỗi người, còn có rất nhiều biến thể được thừa kế từ cha hoặc mẹ và cũng cần được lưu ý. Ngoại trừ những bệnh đơn gen lặn, chúng ta thường chưa hiểu được vai trò của các biến thể di truyền này, nên phần lớn chúng ta bỏ qua các biến thể này.
Nghiên cứu của Silvia De Rubeis và cộng sự (đăng trên Nature) (*) đã tìm cách vượt qua hạn chế ấy bằng cách phân tích đồng thời cả biến thể de novo lẫn biến thể di truyền trong tự kỷ.
Vì sao chỉ tìm biến thể de novo là chưa đủ?
Nhóm nghiên cứu giải trình tự gần 2.500 bộ ba trẻ–cha–mẹ nhưng chỉ tìm được 18 gene có từ hai biến thể mất chức năng de novo trở lên.
Con số này cao hơn mức có thể xảy ra ngẫu nhiên, nhưng vẫn chưa thật sự thuyết phục vì:
- Khoảng 2 trong số 18 gene có thể chỉ xuất hiện do tình cờ.
- Các biến thể de novo này chỉ giải thích được một tỷ lệ rất nhỏ các trường hợp tự kỷ.
- Nhiều biến thể mất chức năng được truyền từ cha hoặc mẹ cũng tập trung trong những gene nghi ngờ.
Ngoài ra, trong hơn 15.000 mẫu mà nhóm nghiên cứu có được, phần lớn không phải là mẫu bộ ba cha–mẹ–con. Vì vậy, họ cần một mô hình thống kê có thể sử dụng đồng thời nhiều loại dữ liệu.
TADA là gì?
TADA – Transmission And De novo Association test là một phương pháp thống kê kết hợp ba nguồn bằng chứng:
Biến thể de novo
Biến thể được truyền từ cha hoặc mẹ
So sánh tần suất biến thể giữa nhóm bệnh và nhóm chứng
TADA không xem mọi biến thể có giá trị như nhau. Mỗi loại được gán một trọng số khác nhau:
Biến thể mất chức năng de novo có trọng số cao nhất.
Biến thể sai nghĩa de novo có trọng số thấp hơn.
Biến thể mất chức năng được truyền từ cha hoặc mẹ có trọng số thấp hơn nữa.
Tóm lại, một biến thể de novo gây mất chức năng là bằng chứng mạnh, nhưng nhiều bằng chứng yếu hơn vẫn có thể được cộng lại để giúp nhận diện một gene bệnh.
Phương pháp này mạnh hơn việc chỉ phân tích các biến thể de novo. Tùy theo ngưỡng thống kê được chọn, nhóm nghiên cứu xác định được 33 hoặc 107 gene liên quan, gọi là các “gene TADA”.
Danh sách gene được mở rộng như thế nào?
TADA vừa mở rộng danh sách các gene có biến thể de novo, vừa sắp xếp lại các gene ứng viên theo độ chắc chắn thống kê.
Danh sách này chứa nhiều gene đã biết liên quan đến các rối loạn phát triển thần kinh nhưng có thể đã bị bỏ sót nếu chỉ đếm biến thể de novo.
Ví dụ, SHANK3 trở nên có ý nghĩa thống kê dù chỉ có một trường hợp mang biến thể mất chức năng de novo. Bằng chứng được củng cố thêm bởi:
Hai biến thể mất chức năng được truyền từ cha hoặc mẹ
Biến thể mất chức năng xuất hiện nhiều hơn trong nhóm bệnh so với nhóm chứng
Điều tương tự cũng được ghi nhận với RELN và NRXN1.
Ở một số gene khác như TRIO, các biến thể mất chức năng được di truyền giúp bổ sung cho bằng chứng tương đối yếu từ nghiên cứu bệnh–chứng.
Với GABRB3, chính sự khác biệt tần suất biến thể mất chức năng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng đã giúp gene này đạt ý nghĩa thống kê, trong khi một biến thể mất chức năng và một biến thể sai nghĩa de novo riêng lẻ chưa đủ vượt qua “nhiễu” của toàn hệ gene.
Các gene TADA chủ yếu tập trung trong ba nhóm chức năng lớn:
Dẫn truyền qua synapse
Tái cấu trúc chromatin
Điều hòa phiên mã
Kết luận
Trước đây, người ta thường bỏ qua các biến thể được truyền từ cha mẹ, trừ khi chúng gợi ý một bệnh đơn gene di truyền lặn.
Phân tích phối hợp giúp nhận ra rằng các gene liên quan đến rối loạn phát triển thần kinh có thể tạo nguy cơ theo nhiều cách khác nhau:
Một số biến thể, nhất là de novo, có thể trực tiếp gây bệnh.
Một số biến thể được di truyền chỉ góp phần làm tăng nguy cơ.
Nhiều nguồn bằng chứng khi được kết hợp có thể giúp nhận diện gene bệnh, ngay cả khi chỉ có một biến thể de novo — vốn chưa đủ mạnh nếu đứng riêng lẻ.
Cách tiếp cận này cũng có thể áp dụng cho các tập dữ liệu về động kinh, bao gồm bệnh não động kinh, động kinh cục bộ không tổn thương và động kinh toàn thể di truyền.
Trong tương lai, phân tích phối hợp một cách có hệ thống giữa biến thể de novo và biến thể di truyền sẽ hỗ trợ cho di truyền học thần kinh.
