“Tấm gương nhau thai”: methyl hoá DNA và nguy cơ phát triển thần kinh trong bệnh tim bẩm sinh (CHD)

(thảo luận từ nghiên cứu của Jacobwitz et al., 2025)

Bệnh tim bẩm sinh (CHD) là một nhóm bất thường cấu trúc tim có từ lúc sinh, gặp khoảng ~1% trẻ sinh sống. Hai thập kỷ gần đây, phẫu thuật sơ sinh và chăm sóc chu phẫu giúp tăng rõ rệt tỷ lệ sống, nhưng đồng thời làm lộ ra một thách thức lớn: trọng tâm dần chuyển từ “tim” sang “não”. Nhiều bằng chứng cho thấy trẻ có CHD có nguy cơ cao hơn đối với các khó khăn phát triển thần kinh, bao gồm chậm phát triển ngôn ngữ, rối loạn chức năng điều hành, và khó khăn xử lý thị giác–không gian.

Vì sao nguy cơ phát triển thần kinh ở CHD vẫn “chưa giải thích được” nhiều?

Có những yếu tố đã biết góp phần vào nguy cơ này: một phần trẻ CHD có các hội chứng di truyền như 22q hoặc trisomy 21; ngoài ra, trẻ sơ sinh CHD có thể gặp các biến chứng y khoa ảnh hưởng đến não như đột quỵ chu phẫu và cơn co giật cấp. Tuy nhiên, khi gộp lại, các yếu tố này giải thích <50% kết cục phát triển ở người có CHD—đặc biệt với các vấn đề xuất hiện ngoài giai đoạn sơ sinh như tự kỷ, khác biệt học tập, hoặc ADHD, phần lớn nguy cơ vẫn còn chưa rõ.

Biorepository và vai trò của “biobanking”

Trong nghiên cứu của Jacobwitz và cộng sự, nhóm tác giả tận dụng một bộ dữ liệu/biorepository độc nhất, nơi có thể có mẫu sinh học lấy lúc sinh của trẻ CHD và đánh giá kết cục phát triển nhiều năm sau—một điều từng được xem gần như “không thể” vài năm trước. Biobanking được nhắc như “vàng của thế kỷ 21”, vì cho phép đặt ra những câu hỏi quan trọng cho y sinh học tương lai: xét nghiệm di truyền chỉ là phần nổi của tảng băng; biobanking đã thúc đẩy khám phá gen và mở đường cho sự phát triển của các liệu pháp cá thể hoá.

Neuroplacentology: nhìn lại nhau thai để hiểu não

Trong neurogenetics, chúng ta thường ít nghĩ về nhau thai. Neuroplacentology là lĩnh vực mới, tìm hiểu bệnh lý nhau thai có thể liên quan thế nào đến phát triển thần kinh về sau, ngoài các hội chứng di truyền đã xác định hay các biến cố chu sinh nặng. Bằng chứng ở sơ sinh học nói chung còn đang hình thành và chưa nhất quán (do khác nhau trong phân loại tổn thương, thước đo kết cục, và thời gian theo dõi). Ngược lại, trong CHD, bằng chứng được xem là vững hơn: bất thường nhau thai thường được ghi nhận và đã được liên hệ với thể tích não sơ sinh nhỏ hơn. Trẻ CHD có thêm rối loạn chức năng nhau thai có tử vong cao hơn và nằm viện lâu hơn, nhiều khả năng do giảm oxy hoá nhau thai và giảm cung cấp oxy não thai.

Tỷ lệ F/P (fetal-to-placental ratio): chỉ dấu đơn giản nhưng “mạnh”

Tỷ lệ cân nặng thai/nhau (F/P) là một chỉ báo đơn giản nhưng mạnh về hiệu quả của nhau thai, phản ánh nhau thai đã hỗ trợ tăng trưởng thai trong thai kỳ tốt đến đâu.

• F/P cao: nhau thai tương đối nhỏ so với kích thước em bé → có thể gợi ý một hệ thống “bị căng đến giới hạn”.

• F/P thấp: nhau thai tương đối lớn so với em bé → có thể gợi ý chức năng nhau thai dưới tối ưu hoặc bệnh lý nền.

Cả hai cực trị đều liên quan với kết cục bất lợi, bao gồm ở trẻ sơ sinh CHD.

Methyl hoá DNA: “dấu vang” biểu sinh liên quan phát triển não?

Nghiên cứu đặt câu hỏi: các F/P “mất cân bằng” có để lại một “echo” biểu sinh cho thấy khác biệt tinh tế về phát triển não sớm hay không. Nhóm tác giả dùng profiling methyl hoá DNA từ máu dây rốn hoặc máu sau sinh sớm.

• Tổng cộng 45 trẻ sơ sinh CHD: 23 có F/P cân bằng (Group E) và 22 có F/P mất cân bằng.

• Nhóm F/P mất cân bằng chia tiếp thành: 11 trẻ Group A (nhau nhẹ, bé nặng) và 11 trẻ Group D (nhau nhẹ, tăng trưởng bé cân bằng). Cách đặt nhóm theo sơ đồ 3×3 của Matsuda et al.; các nhóm khác quá ít nên không đưa vào phân tích.

Điều đáng chú ý: kết cục ngắn hạn giữa 3 nhóm gần như tương tự—không thấy khác biệt theo nhóm ở Bayley-3 tại 18 tháng (thời điểm nhiều tình trạng như ADHD hay khác biệt học tập nhẹ thường chưa phát hiện được). Tuy vậy, mẫu hình methyl hoá máu lúc sinh lại cho thấy khác biệt có ý nghĩa. Khi ánh xạ các vị trí methyl hoá khác biệt vào các con đường sinh học, các pathway được làm giàu lại gắn mạnh với neurodevelopment, gồm axon guidance, neuronal migration, synaptic assembly, và neurotransmitter release—những pathway không “điển hình” của sinh học nhau thai, mà gợi đến phát triển vỏ não.

Các phát hiện này gợi ý rằng methyl hoá từ máu dây rốn/ máu sau sinh sớm, khi diễn giải trong bối cảnh tỷ lệ F/P, có thể cung cấp một chỉ dấu phân tử sớm của nguy cơ phát triển thần kinh, thậm chí trước khi sinh—từ đó tạo khả năng nhận diện trẻ nguy cơ cao trước sinh và mở ra cánh cửa cho các can thiệp bảo vệ thần kinh sớm hơn.

Điều cần nhớ

Ở trẻ sơ sinh CHD, phân tầng dữ liệu methyl hoá máu dây rốn theo tỷ lệ F/P (đã chuẩn hoá) cho thấy các dấu ấn biểu sinh làm giàu cho những pathway phát triển thần kinh (bao gồm axon guidance, synaptic organization, neuronal migration). Các kết quả này cho thấy tỷ lệ F/P có thể là một chỉ dấu phân tử sớm cho nguy cơ phát triển thần kinh, đặt nền cho phân tầng nguy cơ.