Dravet syndrome và những gen mới được phát hiện

Hội chứng Dravet (SMEI – Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy) trước đây gần như đồng nghĩa với đột biến SCN1A, chiếm khoảng 70–80% các trường hợp. Tuy nhiên, vẫn còn 20–30% trẻ mang kiểu hình Dravet kinh điển nhưng âm tính với SCN1A, đặt ra câu hỏi quan trọng: đâu là nguyên nhân di truyền ở nhóm bệnh nhân này?

Bằng giải trình tự toàn exome (WES) ở 13 bệnh nhân Dravet âm tính SCN1A, kết hợp với tái giải trình tự mục tiêu ở 67 trường hợp bổ sung, các tác giả phát hiện 7 biến thể de novo gây bệnh thuộc 2 gen mới: GABRA1 (4 trường hợp) và STXBP1 (3 trường hợp) (*)

Về cơ chế, GABRA1 mã hóa tiểu đơn vị α1 của thụ thể GABA-A — kênh Cl⁻ ức chế chính trong neuron. Các biến thể ở GABRA1 làm giảm chức năng GABAergic, gây mất ức chế và dẫn đến co giật. Đây cũng là lần đầu tiên GABRA1 được xác định có liên quan trực tiếp với hội chứng Dravet.

Trong khi đó, STXBP1 mã hóa Munc18-1, protein chủ chốt trong quá trình giải phóng túi synapse. Đột biến STXBP1 vốn đã được biết đến trong bệnh não–động kinh khởi phát sớm (DEE-4), nhưng nghiên cứu này cho thấy kiểu hình có thể tương tự Dravet, với cơ chế chính là suy giảm phóng thích GABA và glutamate, gây rối loạn cân bằng kích thích–ức chế.

Phát hiện này mở rộng khái niệm về cơ chế bệnh sinh của Dravet syndrome, cho thấy đây không chỉ là một channelopathy (bệnh lý kênh natri – SCN1A) mà còn có thể là synaptopathy (rối loạn khe synapse – STXBP1) hoặc GABAergic dysfunction (rối loạn hệ ức chế GABA – GABRA1, GABRB3, GABRG2). Nói cách khác, Dravet syndrome không còn là “bệnh kênh natri đơn thuần” mà là kết quả của nhiều cơ chế phân tử khác nhau cùng hội tụ vào một kiểu hình lâm sàng tương tự: khởi phát cơn co giật do sốt, đa dạng kiểu cơn, chậm phát triển, nhạy cảm với sốt và kháng thuốc.

Phát hiện này đã đặt nền tảng cho việc mở rộng phổ gen liên quan đến hội chứng Dravet trong các nghiên cứu và phân loại sau này, đồng thời giúp chúng ta hiểu rằng Dravet syndrome là một rối loạn phổ (spectrum disorder). Việc nhận thức đúng về tính đa dạng này sẽ giúp tiến gần hơn đến y học chính xác (precision medicine) trong lĩnh vực bệnh não động kinh.

(*) Carvill GL, Weckhuysen S, McMahon JM, Hartmann C, Møller RS, Hjalgrim H, Cook J, Geraghty E, O'Roak BJ, Petrou S, Clarke A, Gill D, Sadleir LG, Muhle H, von Spiczak S, Nikanorova M, Hodgson BL, Gazina EV, Suls A, Shendure J, Dibbens LM, De Jonghe P, Helbig I, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC. GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome. Neurology. 2014 Apr 8;82(14):1245-53. doi: 10.1212/WNL.0000000000000291. Epub 2014 Mar 12. PMID: 24623842; PMCID: PMC4001207.