Khi trẻ bị động kinh di truyền nhưng xét nghiệm gen lại âm tính…
Chúng ta thường kỳ vọng rằng một xét nghiệm di truyền – đặc biệt là giải trình tự exome – sẽ giúp “tìm được gene gây bệnh”. Nhưng trong thực tế lâm sàng, nhiều trẻ có biểu hiện động kinh gợi ý nguồn gốc di truyền lại cho kết quả âm tính. Điều này không có nghĩa là bệnh “không phải do di truyền”, mà phản ánh giới hạn hiện tại của khoa học và công nghệ phân tích gen.
Bài học từ nhóm động kinh Rolandic
Trong các hội chứng động kinh trẻ em như Rolandic epilepsy (hay còn gọi là benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes – BECTS) và nhóm “epilepsy-aphasia” (ví dụ Landau-Kleffner), các nhà khoa học từng hy vọng rằng giải trình tự exome sẽ giúp xác định hàng loạt gene mới — giống như đã làm được ở các thể nặng hơn như bệnh não động kinh và phát triển.
Tuy nhiên, khi thực hiện trên hàng trăm bệnh nhân, kết quả lại khác kỳ vọng:
• Chỉ một tỷ lệ nhỏ có biến thể gen rõ ràng gây bệnh, trong đó GRIN2A là gene nổi bật nhất.
• Phần lớn trường hợp không có biến thể “chắc chắn gây bệnh”.
• Điều này gợi ý rằng Rolandic epilepsy không chỉ do một gene đơn, mà có thể do tác động kết hợp của nhiều gene, thậm chí cả những biến thể có tính thấm yếu (low-penetrance variants) (*)
Nói cách khác, di truyền học của Rolandic epilepsy phức tạp hơn nhiều: vừa có gene mạnh (như GRIN2A), vừa có yếu tố đa gen và môi trường.
Khi kết quả xét nghiệm âm tính – điều đó có ý nghĩa gì?
Khi một xét nghiệm di truyền cho kết quả âm tính, điều đó không loại trừ cơ chế di truyền. Có ba lý do chính:
1. Giới hạn kỹ thuật:
• Xét nghiệm exome chỉ đọc vùng mã hóa (~1–2% bộ gen). Các biến thể nằm ở vùng điều hòa, intron sâu, methyl hóa hoặc cấu trúc (SV/CNV nhỏ) có thể bị bỏ sót.
2. Gene chưa được biết đến:
• Hơn 1.000 gene đã được xác định liên quan đến động kinh, nhưng vẫn còn nhiều gene chưa được khám phá hoặc chưa đủ bằng chứng.
3. Di truyền đa yếu tố:
• Ở các hội chứng nhẹ hơn (như Rolandic epilepsy), sự kết hợp của nhiều biến thể “nhỏ” mới dẫn đến bệnh. Hiện chưa có kỹ thuật đơn lẻ nào có thể phát hiện hết.
Vậy nên làm gì tiếp theo?
Khi gặp kết quả âm tính, thay vì thất vọng, bác sĩ và gia đình nên xem đó là bước tạm thời trong hành trình hiểu bệnh, và có thể cân nhắc các hướng sau:
• (1) Cập nhật lại phân tích định kỳ:
Dữ liệu gen có thể được tái phân tích sau 1–2 năm, khi có thêm gene mới hoặc cơ sở dữ liệu được mở rộng.
• (2) Mở rộng kỹ thuật xét nghiệm:
Nếu có nghi ngờ cao, có thể chuyển từ exome sang genome sequencing để bao phủ cả vùng ngoài exon, hoặc bổ sung phân tích CNV/methylation (di truyền biểu sinh)
• (3) Ghi nhận và chuẩn hóa dữ liệu lâm sàng:
Dữ liệu kiểu hình chi tiết (EEG, tiến triển phát triển, đáp ứng thuốc, ngôn ngữ, hành vi) là nền tảng để so khớp với các đoàn hệ quốc tế.
• (4) Tham gia mạng lưới nghiên cứu hoặc chương trình quốc tế:
Những dự án hợp tác (như Epi25, EuroEPINOMICS) giúp tăng cơ hội xác định gene mới.
• (5) Hỗ trợ lâm sàng và tâm lý:
Dù chưa tìm thấy gene, việc hiểu cơ chế “có khả năng di truyền” giúp định hướng theo dõi phát triển, can thiệp ngôn ngữ – hành vi, và phòng ngừa tái phát cho gia đình.
Kết luận
Một kết quả âm tính không phải là ngõ cụt.
Đó là dấu mốc trên con đường dài mà y học di truyền vẫn đang mở rộng. Như bài học từ Rolandic epilepsy cho thấy: có những hội chứng mà “chìa khóa gen” chưa sẵn sàng được tìm thấy — nhưng điều đó không phủ nhận bản chất di truyền của bệnh.
(*) Rudolf G, de Bellescize J, de Saint Martin A, Arzimanoglou A, Valenti Hirsch MP, Labalme A, Boulay C, Simonet T, Boland A, Deleuze JF, Nitschké P, Ollivier E, Sanlaville D, Hirsch E, Chelly J, Lesca G. Exome sequencing in 57 patients with self-limited focal epilepsies of childhood with typical or atypical presentations suggests novel candidate genes. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Jul;27:104-110. doi: 10.1016/j.ejpn.2020.05.003. Epub 2020 May 29. PMID: 32600977.
