The MACF1 puzzle: khi một “gã khổng lồ” của bộ xương tế bào gây ra nhiều rối loạn não bộ

(A clinical and genotype-phenotype analysis of MACF1 variants- Dekker et al, 2025, American Journal of Human Genetics)

Spectraplakin là các protein nằm ở giao điểm giữa cấu trúc và chuyển động trong tế bào. Chúng không chỉ giữ các thành phần lại với nhau, mà còn điều phối cách bộ xương tế bào tái tổ chức khi neuron di chuyển, phân cực và phát triển các nhánh.

Một spectraplakin trung tâm được mã hóa bởi MACF1, một yếu tố liên kết microtubule – actin, giúp neo và định hướng các microtubule đang phát triển. Chức năng này đòi hỏi nhiều miền gắn kết khác nhau, tính linh hoạt cao và quy mô lớn. Vì vậy, các spectraplakin là những protein rất lớn, được mã hóa bởi những gene khổng lồ.

Dekker đã phân tích cách các biến thể ở MACF1 dẫn tới bệnh lý não bộ ở người, và vì sao những biến thể tưởng như tương tự lại có thể tạo ra các kết cục phát triển thần kinh rất khác nhau.

Về mặt sinh học, MACF1 có thể được xem như một “cây cầu” nối hai hệ thống bộ xương tế bào thường được bàn luận riêng rẽ. Microtubule đảm nhiệm tính định hướng, vận chuyển tầm xa và thăm dò cấu trúc; trong khi actin đảm nhiệm sinh lực, động học màng tế bào và kiểm soát cục bộ tại vỏ tế bào và chóp tăng trưởng. Spectraplakin kết nối hai mạng lưới này thành một hệ thống thống nhất, giúp ổn định hình học mà neuron phụ thuộc vào.

Cái giá di truyền của chức năng này là độ phức tạp rất cao. MACF1 có 104 exon, với cấu trúc phiên mã phức tạp đến mức việc nhìn gene như một đơn vị duy nhất có thể gây hiểu nhầm. Trong nghiên cứu, năm isoform của MACF1 được xác định là biểu hiện trong não người đang phát triển, được tạo ra bởi các promoter khác nhau và các exon đầu khác nhau, trước khi hội tụ vào phần phiên mã chung phía sau. Ở những gene lớn như vậy, thực tế phiên mã trở thành một thách thức thực sự cho công tác chú giải và diễn giải lâm sàng.

Trong khuôn khổ đánh giá gene–bệnh của ClinGen, mục tiêu là chuyển sự phức tạp này thành các phân loại có thể tái lập. Tuy nhiên, MACF1 làm lộ ra một căng thẳng quen thuộc trong công việc chú giải gene. Mặc dù MACF1 có chỉ số pLI gần 1, gợi ý sự không dung nạp mạnh với các biến thể mất chức năng và một mô hình haploinsufficiency tưởng như đơn giản, thực tế lại phức tạp hơn nhiều. Các miền protein khác nhau có thể gây bệnh thông qua các cơ chế khác nhau, và các isoform khác nhau có thể quan trọng ở các vùng não hoặc thời điểm phát triển khác nhau. Điều này đặt ra câu hỏi cốt lõi: chúng ta đang chú giải một mối liên hệ gene–bệnh, hay nhiều mối liên hệ chồng lấp, chỉ cùng chia sẻ một ký hiệu gene?

Dữ liệu kiểu hình từ nghiên cứu của Dekker và cộng sự, trên 45 cá thể, cho thấy bệnh lý liên quan MACF1 phù hợp hơn với khái niệm phổ bệnh thay vì một thực thể đơn nhất. Một kiểu hình nổi bật là nhóm dị dạng não có thể nhận diện, bao gồm lissencephaly kèm bất thường thân não và thể chai (LISDD), với nhiều biến thể missense de novo tập trung ở vùng C-terminal gắn microtubule (các module EF-hand và GAR). Các thí nghiệm chức năng ủng hộ một cơ chế riêng biệt, phù hợp với tăng khả năng gắn microtubule, hơn là mất chức năng đơn thuần. Ngoài ra, nghiên cứu cũng mô tả các trường hợp mất chức năng hai alen sớm trong gene, bao gồm một biến thể stop-gain đồng hợp tử ở exon 1, tạo ra kiểu hình LISDD thông qua con đường khác, liên quan tới sử dụng isoform và cấu trúc promoter trong phát triển.

Điều không được quan sát cũng mang nhiều ý nghĩa. Mặc dù MACF1 là một gene chịu ràng buộc mạnh, nghiên cứu không cho thấy mô hình rộng khắp của các biến thể cắt cụt protein de novo trên toàn gene, như thường thấy ở các gene haploinsufficiency điển hình như STXBP1, SCN1A hay SYNGAP1. Với các biến thể hai alen nằm ngoài exon 1, tác giả cho rằng có thể tồn tại một kiểu hình phát triển thần kinh rộng hơn, nhưng bằng chứng hiện tại vẫn mang tính gợi ý và chưa dứt khoát, đặc biệt trong bối cảnh độ phức tạp phiên mã của MACF1.

Thông điệp:

MACF1 nhắc chúng ta rằng tên gene có thể che giấu mức độ phức tạp sinh học rất lớn. Các spectraplakin như MACF1 là những bộ tích hợp của bộ xương tế bào, kết nối microtubule và actin để chuyển hóa tính phân cực thành cấu trúc và chuyển động. Với 104 exon và nhiều isoform có biểu hiện đặc hiệu theo vùng não và giai đoạn phát triển, các rối loạn liên quan MACF1 khó có thể xem là một mối liên hệ gene–bệnh thống nhất. Ngược lại, bằng chứng ủng hộ sự tồn tại của nhiều con đường cơ chế khác nhau, trong đó bối cảnh phiên mã và cơ chế bệnh quan trọng không kém chính biến thể.