GEN CÓ THỂ LIÊN QUAN RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ – CHUYỆN CỦA “ĐỘ RÀNG BUỘC DI TRUYỀN”
1. Bức tranh chung: di truyền của rối loạn phổ tự kỷ (tự kỷ) rất phức tạp
Những năm gần đây, hàng nghìn bộ dữ liệu cha–mẹ–con (trio) được giải trình tự để tìm đột biến de novo trong tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh.
Kết quả cho thấy:
• Mỗi trẻ chỉ mang rất ít đột biến mới xuất hiện ở thế hệ con (thường 0–2).
• Số lượng “hit” trên từng gene quá nhỏ để xác định gene liên quan bệnh bằng cách chỉ “đếm”.
• Do đó, nhiều nghiên cứu đưa ra danh sách dài gene “có thể liên quan”, nhưng đa số chỉ là tiếng ồn thống kê.
Nói cách khác, tự kỷ không phải bệnh hiếm, nhưng đột biến de novo gây tự kỷ thì hiếm trên mỗi cá thể.
Vì vậy, để tìm được “gene thật sự liên quan”, cần một phương pháp tốt hơn là chỉ nhìn vào số lượng đột biến.
2. Samocha et al.: Giới thiệu “constraint” – thước đo mới để đánh giá gene
Trong nghiên cứu công bố trên Nature Genetics, Samocha và cộng sự giới thiệu một công cụ mạnh:
→ Constraint = mức độ một gene dung nạp hay không dung nạp các biến thể gây thay đổi chức năng (mức độ ràng buộc).
Nguyên tắc:
• Mỗi gene có tốc độ đột biến nền (background mutation rate).
• Nếu một gene không có biến thể loss-of-function hay missense nặng trong dân số chung → gene đó bị ràng buộc cao (highly constrained).
• Khi gene bị ràng buộc có đột biến de novo ở người bệnh, khả năng đó là biến thể gây bệnh tăng lên rất nhiều.
Dựa vào phân tích này, nhóm tác giả xác định:
1003 gene trong genome người thuộc nhóm “highly constrained”.
Đây là danh sách “ứng viên ưu tiên” trong nghiên cứu tự kỷ, thiểu năng trí tuệ (ID), bệnh não động kinh và phát triển (DEE)và các rối loạn phát triển thần kinh (NDD) khác
3. Khi áp dụng vào dữ liệu tự kỷ/ID: chỉ vài gene thật sự nổi bật
Phân tích 1.078 trio cho thấy:
Các gene có nhiều đột biến de novo hơn mong đợi gồm:
• DYRK1A
• SCN2A
• CHD8
• KATNAL2
• POGZ
• ARID1B
Nhưng nếu áp dụng ngưỡng thống kê nghiêm ngặt,
chỉ DYRK1A và SCN2A đạt mức ý nghĩa mạnh nhất.
Trong nhóm ID:
• SYNGAP1
• STXBP1
• TCF4
• GRIN2A
• SCN2A
• TRIO
Tất cả đều là gene có mức constraint cao.
4. “Vấn đề gene khổng lồ” – minh họa với TTN
Gene TTN (titin):
• là gene cực lớn → tự nhiên có nhiều đột biến ở người khỏe mạnh
• vì vậy nó “xuất hiện” trong nhiều nghiên cứu autism
Nhưng vì TTN không bị ràng buộc, số lượng đột biến cao không chứng minh sự liên quan bệnh.
Đây là ví dụ kinh điển cho thấy:
đếm số lượng biến thể không đủ để xác định gene liên quan tự kỷ.
phải xét mức độ constraint.
5. Vì sao “constraint-based analysis” quan trọng?
• Đột biến de novo quá hiếm → phương pháp case–control truyền thống không đủ power.
• Constraint không cần nhóm chứng lớn mà vẫn đánh giá được tính “nhạy cảm sinh học” của gene.
• Tránh nhiễu bởi các gene lớn hoặc gene có tỷ lệ đột biến nền cao.
• Tạo ra khung ưu tiên rõ ràng để đánh giá gene trong rối loạn phát triển thần kinh.
Nói cách khác, đây là bước chuyển từ:
đếm đột biến →
hiểu cấu trúc di truyền và độ ràng buộc của gene.
6. Kết luận
• Danh sách 1003 “highly constrained genes” là một tài nguyên mạnh cho nghiên cứu autism, ID, DEE.
• Tuy nhiên, số gene thật sự có mức bằng chứng mạnh liên quan tự kỷ vẫn rất ít.
• Điều này phản ánh bản chất đa gene, dị hợp, phức tạp của tự kỷ.
• Constraint metric là cách tiếp cận giúp phân biệt tín hiệu thật khỏi nhiễu, mở đường cho những nghiên cứu chính xác hơn.
Tài liệu tham khảo
Samocha KE, Robinson EB, Sanders SJ, Stevens C, Sabo A, McGrath LM, Kosmicki JA, Rehnström K, Mallick S, Kirby A, Wall DP, MacArthur DG, Gabriel SB, DePristo M, Purcell SM, Palotie A, Boerwinkle E, Buxbaum JD, Cook EH Jr, Gibbs RA, Schellenberg GD, Sutcliffe JS, Devlin B, Roeder K, Neale BM, Daly MJ. A framework for the interpretation of de novo mutation in human disease. Nat Genet. 2014 Sep;46(9):944-50. doi: 10.1038/ng.3050. Epub 2014 Aug 3. PMID: 25086666; PMCID: PMC4222185.
